陈朋教授课题组在微生物组靶向治疗药物的发现上取得新进展

结直肠癌是临床常见恶性肿瘤，具有高发病率和死亡率。肠道微生物组在结直肠癌的发生、发展、转移和预后中发挥重要作用。西北地区，尤其是甘肃，是消化道肿瘤的高发病地区，但是相关结直肠癌患者的肠道微生物组变化研究仍旧缺乏。并且以致病微生物为靶点，开发低毒高效的天然产物药物具有重要意义。

兰州大学药学院陈朋教授团队，联合兰州大学第一医院和兰州大学第二医院团队，通过宏基因组测序技术，对结直肠癌粪便微生物组进行了深入研究，发现结直肠癌患者肠道微生物多样性随着疾病的进展逐渐下降，致病菌——具核梭状杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）——丰度上升（图A），随后，团队以具核梭状杆菌为靶点，测试了香兰素衍生物（IPM711和IPM712）的抗菌活性（图B），进一步的机制研究表明，香兰素衍生物能够增加细菌细胞膜的渗透性，破坏细胞壁的完整性（图C），从而发挥抗菌活性。生物信息学分析显示，具核梭状杆菌感染的结直肠癌组织中RASA基因显著上调，已知该基因和具核梭状杆菌感染引起的化疗耐药密切相关。香兰素衍生物处理细菌感染的癌细胞后，能够逆转该基因的失调。同时，香兰素衍生物能够在基因和蛋白质水平拮抗具核梭状杆菌感染引起的癌细胞的变化（图D和E），最终抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移（图F）。该研究表明，香兰素衍生物这种拮抗具核梭状杆菌致癌性的活性是通过E-cadherin/ß-catenin信号通路发挥作用的（图G）。

该论文Vanillin derivatives reverse Fusobacterium nucleatum-induced proliferation and migration of colorectal cancer through E-cadherin/ß-catenin pathway于近日在Frontiers in Pharmacology杂志（DOI: 10.3389/fphar.2022.841918_Chen）在线发表。周忠坤博士为本文第一作者，陈朋教授为通讯作者。该研究得到甘肃省重点研发项目及兰州大学大学生创新创业计划等项目资助。这也是兰州大学-微度生物微生物技术研究院成立后，基于产学研相结合和校企优势互补的理念，取得的首项科研成果，近一步促进了针对生命健康和重大疾病防治，开发微生物组诊断与靶向天然药物研发的一体化诊疗方案的发展。

图.香兰素衍生物抑制具核梭状杆菌（Fn）感染导致的结肠癌细胞的增殖和迁移。Fn在患者中丰度增加(A)；香兰素衍生物抗Fn（B）；香兰素衍生物破环菌体完整性（C）；香兰素衍生物在基因水平拮抗Fn感染（D）；香兰素衍生物在蛋白水平拮抗Fn感染（E）香兰素衍生物抑制Fn感染的癌细胞的迁移（F）香兰素衍生物作用于E-cadherin/ß-catenin信号通路。